МЕЗАКАР таблетки 200мг N50

Подробная информация о препарате

Состав и форма выпуска

каждая таблетка содержит:
активное вещество: карбамазепин – 200 мг;
вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза, коллоидный диоксид кремния, магния стеарат и вода очищенная.

Лекарственная форма

Таблетки 200 мг N50 (5x10) (блистеры)

Фармакодинамика

Спектр активности карбамазепин как противоэпилептического лекарственного средства охватывает: парциальные приступы (простые и комплексные) со вторичной генерализацией и без нее; генерализированные тонико-клонические судорожные приступы, а также комбинации указанных типов приступов.
Механизм действия карбамазепина, активного вещества препарата Мезакар®, выяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны сверхвозбужденных нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическое проведение возбужденных импульсов. Вполне возможно, что главным механизмом действия препарата является предотвращение повторного образования натрийзависимых потенциалов действия в деполяризированных нейронах путем блокады натриевых каналов, которая зависит от длительности применения и вольтажа.
Снижение высвобождения глутамата и стабилизация мембран нейронов может объяснить противосудорожное действие препарата, а антиманиакальный эффект карбамазепина может быть обусловлен угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

Фармакокинетика

Всасывание
После приема таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и весьма медленно. После разового приема обычной таблетки максимальная концентрация в плазме достигается через 12 часов (для жевательных таблеток 6 часов; сиропа - 2 часа). Не отмечается клинически значащих отличий в степени всасывания активного вещества после применения разных лекарственных форм препарата для приема внутрь. После одноразового приема внутрь таблетки препарата, который содержит 400 мг карбамазепина, среднее значение концентрации в плазме неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.
Биодоступность препарата Мезакар® в различных формах для перорального применения составляла 85-100%. Прием пищи существенным образом не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина, независимо от дозировки препарата Мезакар®.
Равновесные концентрации препарата в плазме достигаются в пределах 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей аутоиндукции ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукции другими лекарственными средствами, которые применяются одновременно, а также от состояния больного до терапии, дозы препарата и продолжительности лечения.
Биодоступность различных препаратов карбамазепина может варьироваться; во избежание сниженного эффекта или риска эпилептических припадков, а также усиления побочных эффектов целесообразно избегать смены формы лекарства.
Распределение
Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна несвязанной с белками доле активного вещества (20–30%). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25-60% от его уровня в плазме крови.
Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. При полном всасывании карбамазепина кажущийся объем распределения - 0,8-1,9 л/кг.
Биотрансформация
Карбамазепин метаболизируєтся в печени преимущественно эпоксидным путем, вследствие чего образовываются основные метаболиты – 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой.
Основным изоферментом, который обеспечивает биотрансформацию карбамазепина на карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. Вследствие этих метаболических реакций образовывается также и «малый» метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. После одноразового перорального применения карбамазепина приблизительно 30% активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма.
Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию разнообразных моногидроксилатных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, который образовывается при участии уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).
Выведение
Период полувыведения неизмененного карбамазепина составляет в среднем 36 часов после однократного приема препарата. В связи со способностью карбамазепина индуцировать активность микросомальных ферментов печени при постоянном приеме период полувыведения составляет в среднем 16-24 часа. У пациентов, получающих сопутствующую терапию другими препаратами, индукторами микросомальных ферментов (например, фенитоином, фенобарбитоном), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9-10 часов.
Средний период полувыведения 10,11-эпоксид метаболита составляет в среднем 6 часов после однократного приема препарата.
После однократного орального приема 400 мг карбамазепина 72% выводится с мочой и 28% с фекалиями. В почках около 2% обратно всасывается в виде неизмененного карбамазепина и около 1% в виде фармакологически активного 10,11-эпоксид метаболита.
Фармакокинетическая характеристика у пациентов
Равновесная терапевтическая концентрация карбамазепина в плазме крови, имеет существенные индивидуальные колебания. Для большинства пациентов она находится в пределах 4-12 мкг/мл, что соответствует 17-50 мкмоль/л. Концентрация 10,11-эпоксид-карбамазепина составляет около 30% от уровня карбамазепина в плазме крови.
Детям для поддержания терапевтических концентраций могут понадобиться дозы карбамазепина выше, чем для взрослых (в мг/кг) ввиду усиленного выведения карбамазепина.
Не имеется указаний на изменение фармакокинетики карбамазепина у пожилых пациентов в сравнении с молодыми взрослыми.
Не имеется данных фармакокинетики карбамазепина у пациентов с нарушенной печеночной и почечной функцией.

Побочные действия

Сводная информация профиля безопасности
Особенно в начале лечения препаратом Мезакар® или при приеме слишком высокой начальной дозы препарата, или при лечении пациентов пожилого возраста часто или очень часто возникают нежелательные реакции, например со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, недомогание, диплопия); желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), а также аллергические кожные реакции.
Дозозависимые побочные реакции, как правило, исчезают через несколько дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препаратом или сильных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется мониторинг уровня активной субстанции в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на меньшие (3-4) отдельные дозы.
Сводная таблица нежелательных реакций, полученных при клинических испытаниях и в спонтанных сообщениях
Побочные действия представлены на основе классификации систем органов по MedDRA.
В каждом классе систем органов нежелательные реакции приведены по частоте их возникновения, когда сначала перечисляются наиболее часто встречаемые эффекты с последующим перечислением реакций меньшей тяжести. Перечисленные ниже неблагоприятные реакции классифицировали следующим образом (CIOMS III): «очень часто» (≥1/10), «часто» (≥1/100, <1/10), «нечасто» (≥1/1000, <1/100), «редко» (≥1/10000, <1/1000), «очень редко» (<1/10000).
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Очень часто:
лейкопения.
Часто:
тромбоцитопения, эозинофилия.
Редко:
лейкоцитоз, лимфаденопатия.
Очень редко:
агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, истинная эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластическая анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.
Не известно:
подавление деятельности костного мозга
Со стороны иммунной системы
Редко:
замедленные реакции повышенной чувствительности к препарату, которые сопровождаются лихорадкой, кожной сыпью, воспалением сосудов, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, изменением показателей функциональной пробы печени и синдромом исчезновения жёлчных путей (нарушение и исчезновение внутрипеченочных жёлчных протоков), встречаемые в разных комбинациях. В процесс могут вовлекаться другие органы (например, печень, лёгкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка).
Очень редко:
анафилактическая реакция, отек, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия.
Не известно**:
лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Не известно **:
реактивация ВЭБ-инфекции.
Со стороны эндокринной системы
Часто:
отек, задержка жидкости, увеличение веса, гипонатриемия и снижение осмолярности крови, вызванное антидиуретическим гормоном (эффект АДГ), которое в редких случаях ведет к интоксикации вместе с выраженной вялостью, рвотой, головной болью, спутанностью сознания, нервным расстройством.
Очень редко:
галакторея, гинекомастия,
Со стороны метаболизма и питания
Редко:
фолиеводефицитная анемия, пониженный аппетит.
Очень редко:
острая порфирия (острая интермиттирующая и смешанная порфирия), неострая порфирия (кожно-печёночная порфирия).
Со стороны психики
Редко:
галлюцинации (зрительные и слуховые), депрессия, агрессивность, ажитация, возбужденное состояние, спутанность сознания.
Очень редко:
активация психоза.
Со стороны нервной системы
Очень часто:
атаксия, головокружение, сонливость.
Часто:
диплопия, головная боль.
Нечасто:
анормальные непроизвольные движения (например, тремор, астериксис, дистония, тик), нистагм.
Редко:
дискинезия, нарушение движения глаз, нарушения речи (например, расстройство артикуляции или невнятная речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезия, парез.
Очень редко:
злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, дисгевзия.
Не известно**:
седативный эффект, нарушение памяти
Со стороны органа зрения
Часто:
нарушение аккомодации (например, нечеткость зрения)
Очень редко:
помутнение хрусталика, конъюнктивит.
Со стороны органа слуха и равновесия
Очень редко:
Нарушение слуха, например, звон в ушах, повышенная слуховая чувствительность, пониженный слух, изменение восприимчивости высоты тона.
Со стороны сердца
Редко:
нарушение сердечной проводимости
Очень редко:
аритмия, атриовентрикулярная блокада с потерей сознания, брадикардия, застойная сердечная недостаточность, усиление ишемической болезни сердца
Со стороны сосудов
Редко:
гипертония или гипотония
Очень редко:
сосудистый коллапс, эмболизм (например, эмболия лёгких), тромбофлебит.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Очень редко:
легочная гиперчувствительность, сопровождающаяся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:
тошнота и рвота.
Часто:
сухость во рту, при применении суппозиториев может появиться ректальное раздражение.
Нечасто:
диарея, запор
Редко:
боль в животе
Очень редко:
панкреатит, глоссит, стоматит
Не известно**:
колит
Со стороны гепатобилиарной системы
Редко:
Холестатическая, паренхиматозная (гепатоцеллюлярная) или смешанная форма гепатита, синдром исчезновения жёлчных путей, желтуха
Очень редко:
печёночная недостаточность, гранулематозное поражение печени
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто:
крапивница, которая может являться острым аллергическим дерматитом
Нечасто:
эксфолиативный дерматит
Редко:
системная красная волчанка, зуд
Очень редко:
Стивенса-Джонсона синдром*, токсический эпидермальный некролиз, реакция фоточувствительности, мультиформная эритема, узловатая эритема, нарушение пигментации, пурпура, акне, интенсивное потение, алопеция, избыточное оволосение
Не известно**:
острый генерализованный экзентематозный пустулез**, лихеноидный кератоз, онихомадезис
Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей
Редко:
Мышечная слабость
Очень редко:
Нарушение метаболизма костной ткани (сокращения кальция в плазме и 25-гидроксихолекальциферола в крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу, артралгии, мышечной боли, мышечным спазмам
Не известно**:
перелом
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень редко:
тубулоинтерстициальный нефроз, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигоурия и мочевина в крови / азотемия), задержка мочи, частое мочеиспускание
Со стороны репродуктивной системы
Очень редко:
половые нарушения/ эректильная дисфункция, нарушенный сперматогенез (со снижением количества сперматозоидов и/или их подвижности)
Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата
Очень часто:
утомляемость
Результаты лабораторных и инструментальных исследований
Очень часто:
увеличение гамма-глутамилтранспептидазы (в связи с индукцией ферментов печени), что часто не является клинически значимым
Часто:
увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови
Нечасто:
повышение уровня трансаминаз
Очень редко:
повышенное внутриглазное давление, увеличение уровня холестерина в крови, липопротеина высокой плотности, триглицеридов в крови. Нарушение функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (свободного тироксина, тироксина, трийодтиронина) и повышение уровня тиреотропного гормона, что обычно не имеет клинических проявлений, рост пролактина в крови
Не известно**:
снижение плотности кости
* В некоторых азиатских странах проявляется редко. См раздел «Особые указания и меры предосторожности».
**Дополнительные побочные реакции из спонтанных сообщений (частота не известна).
Следующие отрицательные явления были получены с опытом пострегистрационного применения препарата Мезакар® в спонтанных сообщениях и литературе. Т.к. о данных реакциях сообщало население самостоятельно в неопределенном количестве, не возможно с точностью оценить их частоту, поэтому они попадают в категорию «не известно». Побочные действия представлены на основе классификации систем органов по MedDRA. В каждом классе систем органов нежелательные реакции приведены по частоте их возникновения, начиная с наиболее тяжелых.
Поступали случаи сниженной минеральной плотности костной ткани, нарушения остеогенеза, остеопороза и переломов у пациентов при длительном курсе лечения карбамазепином. Механизм действия карбамазепина на метаболизм костной ткани не определен.
Имеется достаточно доказательств связи между генетическими маркерами и возникновением таких кожных отрицательных явлений, как синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, синдром лекарственной гиперчувствительности, острый генерализованный экзентематозный пустулез и макулопапулёзная сыпь. У пациентов-японцев и европейцев данные реакции связаны с применением карбамазепина при наличии аллеля HLA-A*3101. Другой маркер - HLA-B*1502 - показал сильную взаимосвязь с синдромом Стивенса–Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом у пациентов-китайцев этнической группы Хан, тайцев и у некоторых людей азиатского происхождения.

Показания

• эпилепсия: простые парциальные приступы (фокальные приступы); сложные парциальные приступы (психомоторные приступы); генерализованные приступы, в основном фокального генеза (генерализованные приступы во время сна, диффузные генерализованные приступы); смешанные формы эпилепсии
• невралгия тройничного нерва
• идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва
• диабетическая нейропатия с болевым синдромом
• эпилептиформные судороги при рассеянном склерозе
• предотвращение развития судорожных приступов при алкогольном абстинентном синдроме
• психоз (в основном маниакально-депрессивные состояния, тревожная, ажитированная и ипохондрическая депрессия и кататоническое возбуждение).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к карбамазепину или подобным в химическом отношении лекарственных препаратов (таких как трициклические антидепрессанты) или к другим составляющим препарата в анамнезе.
Пациенты с атриовентрикулярной блокадой, наличием в анамнезе эпизодов угнетения костномозгового кроветворения или печеночной порфирии (например, острая перемежающаяся порфирия, вариегатная порфирия, поздняя кожная порфирия).
Применение препарата Мезакар® противопоказано в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (см раздел «Взаимодействие с другими препаратами или другие формы взаимодействия»).

Лекарственное взаимодействие

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, который катализирует образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может вызывать повышение концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к развитию побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и ослаблению терапевтического эффекта. Подобным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.
Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы І и фазы ІІ в печени, поэтому может снижать концентрации в плазме крови других препаратов, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 путем индукции их метаболизма.
Человеческая микросомальная эпоксид-гидролаза представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпроизводных карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксид-гидролазы может привести к повышению концентраций карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.
Взаимодействия, которые приводят к противопоказанию
Мезакар® не рекомендовано применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО); перед началом применения препарата необходимо прекратить прием ингибитора МАО по крайней мере за 2 недели или раньше, если позволяют клинические обстоятельства (см. раздел «Противопоказания»).
Средства, которые могут повысит плазменный уровень карбамазепина:
Так как повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), то дозирование препарата Мезакар® необходимо соответственно корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.
Аналгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен.
Андрогены: даназол.
Антибиотики: макролидные антибиотики (например эритромицин, кларитромицин), ципрофлоксацин.
Антидепрессанты: флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, тразодон.
Противоэпилептические средства: вигабатрин.
Противогрибковые средства: азолы (например итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.
Антигистаминные препараты: лоратадин.
Антипсихотические препараты: оланзапин.
Противотуберкулезные препараты: изониазид.
Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, ритонавир).
Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.
Сердечно-сосудистые лекарственные средства: дилтиазем, верапамил.
Препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта: возможно циметидин, омепразол.
Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (только в высоких дозах).
Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови:
Так как повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например головокружение, сонливость, атаксию, диплопию), дозирование препарата Мезакар® необходимо соответственно корректировать и/или контролировать уровень карбамазепина в плазме крови, если его принимать одновременно со следующими препаратами:
кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид.
Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови:
Может быть необходимой коррекция дозы препарата Мезакар® при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами:
Противоэпилептические препараты: окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендовано откорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные относительно него противоречивы).
Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.
Противотуберкулезные препараты: рифампицин.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.
Дерматологические препараты: изотретиноин.
Взаимодействие с другими веществами: препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).
Влияние карбамазепина на уровень в плазме крови одновременно назначенных препаратов.
Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Может возникнуть необходимость коррекции дозы нижеприведенных препаратов в соответствии с клиническими требованиями.
Аналгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может вызвать развитие гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.
Антибиотики: доксициклин, рифабутин.
Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например варфарин и аценокумарол).
Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).
Противорвотные средства: аперпитант.
Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосукцимид, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Во избежание интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина рекомендованная плазменная концентрация фенитоина должна быть не более 13 мкг/мл до добавления к терапии карбамазепина. Сообщалось о единичных случаях увеличения уровня мефенитоина в плазме крови.
Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или интраконазолом, можно рекомендовать альтернативные противоэпилептические средства.
Антигельминтные препараты: альбендазол.
Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.
Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.
Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир).
Анксиолитики: алпразолам.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.
Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы (следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции).
Сердечно-сосудистые лекарственные средства: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина), например фелодипин, дигоксин, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.
Кортикостероиды: кортикостероиды (в частности преднизолон, дексаметазон).
Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.
Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.
Тиреоидные препараты: левотироксин.
Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны.
Комбинации препаратов, требующие отдельного рассмотрения
Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.
Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.
Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития может привести к усилению нейротоксичности даже при терапевтических уровнях лития в плазме крови. Одновременное применение карбамазепина и метоклопрамида или сильных транквилизаторов (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов.
Комбинированная терапия препаратом Мезакар® и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к возникновению симптоматической гипонатриемии.
Карбамазепин может препятствовать эффектам недеполяризирующих мышечных релаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость повышения доз этих препаратов, а пациентам необходим тщательный мониторинг состояния из-за возможности более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.
Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендовано воздерживаться от употребления алкоголя.
Влияние на серологические исследования
Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа для определения концентрации перфеназина.
Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризированной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Дозировка

Мезакар® назначается внутрь в 2-3 приема. Мезакар® можно принимать во время, после или в промежутках между приемами пищи, запивая небольшим количеством жидкости, например, стаканом воды.
Пациентам-китайцам этнической группы Хан и тайцам перед началом лечения рекомендуется провести тестирование на присутствие аллеля HLA-B*1502 в связи с тем, что данный аллель с большой вероятностью предполагает риск развития тяжелого карбамазепин ассоциированного синдрома Стивенса-Джонсона (см. информацию о генетических испытаниях и кожных реакциях в разделе «Указания и меры предосторожности»).
Эпилепсия:
Дозировка карбамазепина должна быть индивидуально подобрана для каждого больного для достижения адекватного контроля приступов. Для определения оптимальной дозы полезным может быть мониторинг концентрации карбамазепина в плазме крови. При лечении эпилепсии плазменная концентрация обычно должна составлять 4−12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л) (см. раздел «Указания и меры предосторожности»)
Взрослые: для всех лекарственных форм препарата Мезакар® рекомендуется постепенно повышать дозировку таким образом, чтобы выбранная доза подходила каждому пациенту индивидуально.
Дозу препарата Мезакар® следует разделять на несколько приемов, однако начальная рекомендуемая доза составляет 100-200 мг 1-2 раза в день. Затем возможно постепенное повышение дозы для достижения оптимального эффекта - часто 800-1200 мг/сут. В некоторых случаях может быть необходимо 1600 мг или даже 2000 мг в сутки.
Пожилые: учитывая лекарственные взаимодействия, пациентам пожилого возраста дозу следует подбирать с осторожностью.
Дети и подростки: для всех лекарственных форм препарата Мезакар® рекомендуется постепенно повышать дозировку таким образом, чтобы выбранная доза подходила каждому пациенту индивидуально.
Обычно лечение следует проводить дозой 10-20 мг/кг массы тела в сутки в несколько приемов.
Мезакар®таблетки не рекомендуются очень маленьким детям.
5-10 лет: 400 - 600 мг/сут (2-3 x 200 мг таблетка в сутки, в несколько приемов).
10-15 лет: 600 - 1000 мг/сут (3-5 x 200 мг таблетка в сутки, в несколько приемов).
>15 лет: 800 - 1200 мг/сут (дозировка как у взрослых).
Максимально рекомендуемая доза
до 6 лет: 35 мг/кг/сут
6-15 лет: 1000 мг/сут
>15 лет: 1200 мг/сут.
Противоэпилептические препараты должны назначаться, где это возможно, в качестве монотерапии, однако при политерапии следуют тому же режиму увеличения дозы.
Включать Мезакар® в проводимую противоэпилептическую терапию следует постепенно, поддерживая или, если необходимо, изменяя дозировку другого(их) антиэпилептика(ов) (см. раздел «Взаимодействие с другими препаратами или другие формы взаимодействия»).
Невралгия тройничного нерва
Начальную дозу, которая составляет 200−400 мг в сут., повышают вплоть до полного исчезновения боли (в среднем на 200 мг 3-4 раза в сутки). Для большинства пациентов доза препарата 200 мг 3 или 4 раза в сутки достаточна для поддержки безболезненного состояния. В некоторых случаях может понадобиться суточная доза препарата Мезакар® 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу постепенно снижают до минимальной поддерживающей. Максимальная рекомендуемая доза равна 1200 мг/сут. После исчезновения болевых ощущений терапию следует постепенно завершить до появления нового приступа.
Пожилые:
Дозировка при невралгии тройничного нерва
Для пожилых дозировку препарата Мезакар® следует подбирать с осторожностью в зависимости от взаимодействия препаратов и фармакокинетических свойств различных противоэпилептических средств.
Для пожилых пациентов рекомендуется начальная доза 100 мг. Начальную дозировку 100 мг следует постепенно увеличивать до исчезновения болевого синдрома (обычно 200 мг 3 или 4 раза в сутки). Затем дозировку следует постепенно снизить до минимально поддерживающей. В некоторых случаях может понадобиться суточная доза препарата Мезакар® 1600 мг. Максимальная рекомендуемая доза равна 1200 мг/сут. После исчезновения болевых ощущений терапию следует постепенно завершить до появления нового приступа.
Профилактика маниакально-депрессивного психоза у пациентов, не поддающихся лечению литием
Начальная доза равна 400 мг/сут в несколько приемов, постепенно увеличивая до установления контроля над симптомами, или до достижения суммарной дозы 1600 мг в несколько приемов в день. Обычно лечение следует проводить дозой 400-600 мг/сут, разделенной на несколько приемов.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек/печени
Данных фармакокинетики карбамазепина у пациентов с нарушенной почечной или печеночной функцией не имеется.

Передозировка

Симптомы: признаки и симптомы передозировки проявляются со стороны центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной системы, а также другими побочными реакциями.
Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС, дезориентация, сниженный уровень сознания, сонливость, ажитация, галлюцинации, кома, затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (вначале), гипорефлексия (позже), судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.
Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.
Сердечно-сосудистая система: тахикардия, снижение и повышение артериального давления, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS, обмороки, вызванные остановкой сердца.
Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка эвакуации пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки.
Опорно-двигательный аппарат: случаи рабдомиолиза, обусловленный токсическим действием карбамазепина.
Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия, задержка жидкости; водная интоксикация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.
Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия, повышение активности мышечной фракции креатинфосфокиназы.
Лечение: специфический антидот отсутствует. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии пациентов, в некоторых случаях показана госпитализация.
Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.
Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция нарушений водно-электролитного баланса.

При беременности и кормлении

Беременность
Известно, что дети, рождающиеся у матерей, страдающих эпилепсией и не получающих лечение, чаще других предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития. Имеются сообщения об ассоциации Мезакар® с такими врожденными заболеваниями и пороками развития как: не заращение дужек позвонков (spina bifida) и других врожденных аномалий: дефектов развития черепно-лицевых структур (заячья губа, волчья пасть), сердечно-сосудистой системы органов, гипоспадия, а также других систем органов.
Пациенток следует оповестить о возможном высоком риске нарушения развития плода, а также провести предродовое обследование. Основываясь на данные североамериканского регистра беременных, на долю основных врожденных пороков развития хирургической, медицинской, косметической значимости, выявленных в период 12 недель после рождения, приходится 3,0% (95% ДИ 2.1 - 4.2%) матерей, получающих монотерапию карбамазепином в первом триместре, и 1.1% (95% ДИ 0.35 - 2.5%) беременных женщин, не получающих противоэпилептическое лечение (относительный риск 2.7, 95% ДИ 1.1 - 7.0).
Учитывая вышесказанное:
− лечение беременных женщин с эпилепсией должно проводиться с особой осторожностью.
− в том случае, если женщина, получающая Мезакар®, забеременела или планирует забеременеть, или в случае необходимости назначения препарата в период беременности, следует тщательно сопоставить ожидаемый эффект терапии и возможные осложнения, особенно в первые 3 месяца беременности.
− женщинам детородного периода Мезакар® следует назначать в качестве монотерапии, так как частота развития врожденных аномалий плода при применении комбинированной противоэпилептической терапии выше, чем при назначении препаратов в качестве монотерапии. Пороки развития как результат применения карбамазепина в составе политерапии могут варьироваться в зависимости от определенных препаратов, и их риск может быть выше в комбинации с вальпроатом.
− следует назначать карбамазепин в минимальной эффективной дозе. Плазменная концентрация должна поддерживаться на минимальном уровне терапевтического диапазона 4-12 мкг/мл при условии, что появление приступов контролируется. Имеется доказательство того, что риск развития пороков при применении карбамазепина зависит от дозы, а именно, если доза составляет больше 400 мг/сут. Количество нарушений развития было меньше, чем во время приема высоких доз карбамазепина.
− пациенток следует оповестить о возможном высоком риске нарушения развития плода, а также провести предродовое обследование.
− во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и на плод.
Мониторинг и предупреждение
Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Сообщалось о том, что противоэпилептические средства усиливают этот дефицит. Это может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей, рождающихся у женщин, принимающих противоэпилептические средства. Поэтому до и во время беременности рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты.
Новорожденные
С целью профилактики повышенной кровоточивости у новорожденных, женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин K1.
Описано несколько случаев эпилептических приступов и/или угнетения дыхания у новорожденных, матери которых принимали препарат Мезакар® одновременно с другими противосудорожными средствами. Кроме того, сообщалось также о нескольких случаях рвоты, диареи и/или пониженного питания у новорожденных, матери которых получали Мезакар®. Возможно, эти реакции представляют собой проявления у новорожденных синдрома отмены.
Женщины детородного возраста и средства контрацепции
В связи с индукцией ферментов Мезакар® может снизить эффективность пероральных противозачаточных средств, содержащих эстрогены и/или прогестерон, поэтому женщинам детородного возраста в период лечения препаратом следует применять альтернативные методы предохранения от беременности.
Лактация:
Карбамазепин проникает в грудное молоко, концентрации в нем составляют 25-60% от уровня в плазме крови. Поэтому следует сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания для новорожденного. Матери, принимающие Мезакар®, могут кормить своих детей грудью, но при условии, что за ребенком будет установлено наблюдение в отношении развития возможных побочных реакций (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций). У детей, которые получали карбамазепин антенатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепато-билиарной системы.
Фертильность:
Имеются редкие сообщения о нарушениях мужской фертильности и/или нарушениях сперматогенеза.

Меры предосторожности

Предупреждение
Во время приема препарата Мезакар® может развиться агранулоцитоз и апластическая анемия. Однако, в связи с тем, что эти состояния возникают очень редко, трудно дать количественную оценку риска их возникновения. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, не получавшей лечения, составляет 4,7 случаев на 1 млн. населения в год, а апластической анемии - 2,0 случая на 1 млн. населения в год.
Во время применения препарата с различной частотой (от редко до часто) отмечается снижение числа тромбоцитов или лейкоцитов. Перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения следует проводить клинические анализы крови, включая подсчет числа тромбоцитов и, возможно, ретикулоцитов, а также определять концентрацию железа в сыворотке крови.
Необходимо довести до сведения пациентов и родственников информацию о ранних признаках токсичности, свойственных вероятным гематологическим нарушениям, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени. Пациента информируют о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боль в горле, сыпь, язва в полости рта, беспричинное возникновение кровоизлияний, геморрагий в виде петехий или пурпуры.
Если число лейкоцитов или тромбоцитов неоспоримо низкое или снижается во время терапии, необходимо тщательно наблюдать за пациентом и общим анализом крови (см. раздел «Побочные эффекты»). Однако лечение следует остановить при развитии тяжелой, прогрессирующей лейкопении или лейкопении с такими клиническими проявлениями, как лихорадка или боль в горле. Препарат Мезакар® необходимо отменить при значительно подавленной деятельности костного мозга.
Перед назначением препарата и в процессе лечения необходимо исследование функции печени, особенно у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях печени, а также у пациентов пожилого возраста. В случае усиления уже имевшихся нарушений функции печени или при появлении активного заболевания печени препарат следует немедленно отменить.
У пациентов, получающих карбамазепин результаты тестов функции печени могут быть за пределами нормы, в особенности гамма-глутамилтрансферазы. Это вероятно вследствие индукции этого фермента в печени. Индукция фермента может также вызвать повышение уровня щелочной фосфатазы крови. Высокие показатели печеночного метаболизма не являются следствием отмены карбамазепина.
Тяжелые реакции со стороны печени из-за применения карбамазепина наблюдаются очень редко. В случае возникновения симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение препаратом Мезакар® приостановить до получения результатов обследования.
У пациентов, получающих противоэпилептические препараты, отмечается повышенный риск возникновения суицидального поведения, в том числе мыслей о суициде.
Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестный, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения после применения карбамазепина.
В связи с этим, следует тщательно контролировать состояние пациента с целью своевременного выявления прогрессирования депрессии, суицидального поведения, других изменений в настроении или необычного поведения пациента. Пациентам (и лицам, которые присматривают за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.
При применении препарата Мезакар® очень редко отмечались тяжелые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). При развитии тяжелых (в ряде случаев угрожающих жизни пациента) кожных реакций, пациент должен быть госпитализирован в стационар. В большинстве случаев синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла развивались в первые месяцы терапии препаратом. По результатам оценки эти реакции появляются у 1-6 из 10 000 новых пользователей в странах с преобладанием белой расы. Если симптомы указывают на тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, Синдром Лайелла /токсический эпидермальный некролиз), необходимо отменить Мезакар® и рассмотреть альтернативную терапию.
Кожные реакции
При применении карбамазепина очень редко отмечались тяжелые и иногда с летальным исходом кожные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона. Данные реакции появляются у 1-6 из 10 000 новых пользователей в странах с преобладанием белой расы, однако в азиатских странах риск приблизительно в 10 раз выше.
Появляется все больше доказательств причастности различных HLA-аллелей, предрасполагающих пациентов к иммуно-обусловленным отрицательным явлениям.
HLA-B*1502 аллель у пациентов-китайцев этнической группы Хан, тайцев и азиатской популяций
Китайцы этнической группы Хан и тайцы продемонстрировали выраженную корреляцию между риском развития синдрома Стивенса-Джонсона с применением карбамазепина. Носители HLA-B*1502 среди китайцев этнической группы Хан и тайцев составляют 10% популяции. У этих пациентов перед началом лечения препаратом следует проводить тестирование на наличие этого аллеля. Если анализ пациента на наличие аллеля дает положительный результат, то лечение препаратом начинать не следует, кроме случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. Пациенты, которые прошли обследования и получили отрицательный результат относительно (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, однако реакции могут еще проявиться.
Имеются и другие данные, которые предполагают повышенный риск развития ССД/ТЭН в связи с приемом карбамазепина среди пациентов азиатской популяций. Т.к. число носителей данного аллеля среди других азиатских популяций высоко (более 15% в Филиппинах и Малайзии) имеется необходимости проводить генетический скрининг пациентов на наличие (HLA)-В*1502.
Распространенность аллеля HLA-B*1502 чрезвычайно мала среди популяции европейского, африканского и латиноамериканского происхождения, а также у японцев и корейцев, и составляет (<1%).
HLA-A*3101 аллель у пациентов европейской и японской популяций
Имеются данные, позволяющие предположить, что аллель HLA-А*3101, присутствующий у представителей европеоидной расы и японцев, при лечении карбамазепином повышает риск развития кожных аллергических реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией или в менее тяжелой форме острый генерализованный экзантематозный пустулез и макулопапулёзная сыпь.
Распространенность аллеля HLA-А*3101 широко варьируется в этнической популяции и составляет от 2 до 5% в европейской популяции и около 10% у японцев.
Наличие аллеля HLA-А*3101 может повышать риск возникновения карбамазепининдуцированных кожных реакций (в большинстве случаев менее серьезных) от 5% в общей популяции до 26% у представителей потомков Северной Европы, тогда как его отсутствие, в свою очередь, может снижать риск с 5 до 3,8%.
Данных для рекомендации проведения скрининга пациентов на наличие аллеля HLA-А*3101 перед назначением карбамазепина недостаточно.
Применение карбамазепина или химически родственных соединений у пациентов с доказанным наличием аллеля HLA-А*3101 может быть оправдано, если польза от применения превышает риск.
Другие дерматологические реакции
Возможно также развитие скоропреходящих легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при неизмененном дозировании, так и после снижения дозы препарата. Так как ранние признаки более серьезных дерматологических реакций бывает очень сложно отличить от легких скоропреходящих реакций, пациент должен находиться под тщательным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае ухудшения состояния.
Наличие у пациента аллеля HLA-B*1502 не связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания).
Гиперчувствительность
Мезакар® может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), реактивацию HHV6, связанную с DRESS, множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипечёночных желчных протоков), которые могут проявляться в разных комбинациях. Также возможно влияние на другие органы (легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку).
В общем при появлении симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Мезакар® следует немедленно прекратить.
Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин нужно проинформировать о том, что приблизительно 25-30% таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.
При применении карбамазепина и фенитоина возможно развитие перекрестной гиперчувствительности.
Мезакар® следует применять с осторожностью пациентам со смешанными приступами, включающими абсансы (типичные или нетипичные). У таких пациентов препарат может провоцировать приступы. В случае появления приступов применение препарата следует немедленно прекратить.
Приступы могут участиться при переходе с пероральных лекарственных форм на суппозитории.
Снижение дозы и синдром отмены препарата
Внезапная отмена препарата Мезакар® может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно. При необходимости немедленной отмены препарата Мезакар® пациентам с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат нужно осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами.
Эндокринные эффекты
Имеются сообщения о межменструальном кровотечении у женщин, принимающих Мезакар®, а также гормональные противозачаточные средства. Преапарат Мезакар®
может снизить эффективность гормональной контрацепции, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность использования альтернативных методов контрацепции при применении препарата Мезакар®.
Пациентки, которые принимают Мезакар® и для которых гормональная контрацепция является необходимой, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или выбрать другой негормональный метод контрацепции.
Мониторинг уровня препарата в плазме крови
Несмотря на то, что корреляция между дозами и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью не установлена, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты/ подтверждения приступов у пациента, в период беременности, в случае лечения детей и подростков; при подозрении на нарушения абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата.
Меры предосторожности
Мезакар® следует применять только под медицинским наблюдением, после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга состояния пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе и в случае прерванного курса терапии препаратом Мезакар®.
Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.
Гипонатриемия
Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с нарушением функции почек, связанным со снижением уровня натрия, а также в случае сопутствующего лечения средствами, снижающими уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерять уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем – с интервалом в 1 месяц в течение первых 3 месяцев лечения или по клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. При проявлении гипонатриемии следует ограничить употребление воды при наличии клинических показателей.
Гипотиреоидизм
Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреоидизмом. Рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной терапии.
Антихолинергические эффекты
Мезакар® проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.
Психические эффекты
Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза, а у пациентов пожилого возраста – спутанности сознания или возбуждения.
Взаимодействия
Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов эпоксид гидролазы с карбамазепином может вызывать побочные реакции (повышение концентрации карбамазепина или карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови соответственно). Следует корректировать дозировку препарата Мезакар® и контролировать плазменные концентрации.
Одновременное применение индукторов CYP3A4 с карбамазепином может приводить к снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и ослаблению терапевтического эффекта. Подобным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может приводить к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. Дозу препарата Мезакар® следует корректировать.
Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы І и фазы ІІ в печени, поэтому может снижать концентрации в плазме крови других препаратов, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 путем индукции их метаболизма.
Пациенток детородного возраста, которые принимают Мезакар® и гормональные контрацептивы, следует предупредить, о снижении эффективности данного типа контрацепции. При применении препарата Мезакар® рекомендуется альтернативный негормональный метод контрацепции.

---

Предыдущая: ОКСАПИН таблетки 300мг N30
Следующая: МЕЗАКАР SR таблетки 400мг N50